優(yōu)化利奈唑胺 達(dá)托霉素和萬(wàn)古霉素

氣霧劑的霧化遞送

背景：

呼吸系統(tǒng)多年來(lái)一直是局部治療的重要課題。目前幾種治療全身性疾病的藥物目前正在研究使用噴霧方式給藥。呼吸系統(tǒng)具有若干防御機(jī)制，噴霧劑小液滴或干粉顆粒不得不繞過(guò)這些防御機(jī)制以沉積在肺泡中。打漿的纖毛，粘液和巨噬細(xì)胞是此過(guò)程zui主要的障礙。打漿的纖毛，巨噬細(xì)胞和粘液的產(chǎn)物根據(jù)潛在的呼吸道疾病而有所改變。慢性阻塞性肺病，囊性纖維化和哮喘等疾病會(huì)使呼吸系統(tǒng)的防御機(jī)制失效。此外，粘稠的粘液使藥物無(wú)法被吸收。

肺表面大于100平方米，因此噴霧藥物可以極快速的通過(guò)肺泡的吸收。影響氣霧劑微滴產(chǎn)生的幾個(gè)因素中，zui重要的幾種可以概括為：噴射霧化器流量，殘余杯的設(shè)計(jì)，殘余杯開(kāi)始霧化時(shí)的填充，殘余杯負(fù)載，藥物分子的裝載，化學(xué)式，粘度，表面張力和藥物溶液的濃度。

影響生產(chǎn)后液滴尺寸的其它因素可概述如下：氣道環(huán)境內(nèi)的濕度，氣道湍流，噴霧液滴的結(jié)構(gòu)和氣道內(nèi)的溫度。藥物制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)負(fù)責(zé)從環(huán)境中吸收水并產(chǎn)生膨脹。作為藥物給藥形式的干粉根據(jù)顆粒的孔隙率吸收來(lái)自環(huán)境的水，并且進(jìn)一步水合可能引起分子的“膨脹”或“收縮”。干粉顆粒的形狀的控制可能會(huì)誘導(dǎo)咳嗽。如果干粉顆粒在一個(gè)軸上維度過(guò)大，則呼吸系統(tǒng)的粘膜將被刺激并且將誘導(dǎo)咳嗽。并且，吸入的液滴/顆粒不應(yīng)超過(guò)5μm。

噴霧施用和干粉施用之間的主要差異包括噴霧產(chǎn)生的時(shí)間。吸入胰島素是zui早的經(jīng)皮給藥的藥物之一，并且可以用作氣霧劑給藥。基于此，我們對(duì)氣霧劑給藥的安全性已進(jìn)行了的研究。根據(jù)我們對(duì)吸入胰島素的認(rèn)知，呼吸系統(tǒng)疾病/呼吸道感染的惡化改變了噴霧給藥的系統(tǒng)吸收。近年來(lái)，已經(jīng)對(duì)吸入抗生素進(jìn)行了廣泛的研究，市場(chǎng)上已經(jīng)有幾種產(chǎn)品。 在我們目前的研究中，我們調(diào)查了達(dá)托霉素，萬(wàn)古霉素和利奈唑胺是否可作為噴霧式噴霧器或超聲霧化器的氣溶膠給藥，并且我們討論了*的殘留杯設(shè)計(jì)的*組合和殘余杯的裝載。

材料和方法

藥物：

使用以下藥物：鹽酸萬(wàn)古霉素500mg /瓶，達(dá)托霉素500mg /小瓶，和利奈唑胺，作為用于靜脈內(nèi)輸注的即用無(wú)菌等滲溶液提供。每毫升含有2mg利奈唑胺。非活性成分是用于靜脈內(nèi)施用的水性載體中的檸檬酸鈉，檸檬酸和葡萄糖。鈉（Na +）含量為0.38mg / mL（5mEq / 300mL袋，3.3mEq / 200mL袋和1.7mEq / 100mL袋）。

噴霧劑生產(chǎn)系統(tǒng)：

總共選擇7個(gè)殘留杯用于實(shí)驗(yàn)，4個(gè)不超過(guò)6mL，和三個(gè)容量不超過(guò)10mL。大殘杯的設(shè)計(jì)在A，D和E（圖2）中展示。小剩余杯將在B，C，F和G（圖3）中展示。殘余杯載荷量為2,4,6和8mL（僅對(duì)于大杯為8mL）。

超聲霧化器：

從市場(chǎng)選擇三個(gè)超聲噴霧器（圖4）。

*個(gè)是NE-U07（Omron，Kyoto，Japan）。緊湊，重量小于350克，包括10毫升藥杯，并產(chǎn)生均勻的微尺寸蒸汽顆粒。

第二個(gè)超聲霧化器是便攜式的EasyNeb II（Flaem Nuova，Martino，Italy）;藥物zui大容量8 mL，頻率2.4 MHz，霧化能力（可調(diào)），大約0-0.7mL /分鐘（用鹽水0.9％進(jìn)行的測(cè)試），粒徑2.13μm，質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMAD），聲級(jí)10厘米，50分貝，工作溫度10°C-40°C，空氣濕度 10％-95％。

第三超聲霧化器是意大利Gessate便攜式GIMA（Choice Smart Health Care Company Limited，Wan Chai，Hong Kong，No G2061259328002）：粒徑為3-5μm，頻率2.5 MHz，藥杯容量1-6 mL，在10cm處的聲級(jí)<50db，工作溫度10°C-40°C，空氣濕度10％-95％。加載量為2和4mL，是三個(gè)超聲噴霧器中的每一個(gè)的殘留杯的量。

液滴測(cè)量：

使用配備有Scirocco模塊的Mastersizer 2000裝置計(jì)算液滴的尺寸分布及其平均直徑（d32）。該裝置已被修改為能夠直接垂直于激光束噴射所產(chǎn)生的液滴。設(shè)置1.33的折射率。測(cè)量在環(huán)境溫度下進(jìn)行。

研磨：

將達(dá)托霉素和萬(wàn)古霉素粉末在配備有瑪瑙碗（500mL）和6個(gè)球（20mm，20g）的行星式球磨機(jī)（Pulverisette-5; Fritsch，Idar-Oberstein，Germany）中研磨，轉(zhuǎn)速約為200 rpm，這導(dǎo)致約7.5g的加速度。我們?cè)谘心?/span>120分鐘后，獲得5μm或更小的MMAD。研磨后，我們從每種藥物收集相同重量的粉末，并用2mL 0.9％NaCl稀釋。

結(jié)果：

關(guān)于殘余杯的容量，ANOVA結(jié)果顯示對(duì)于藥物（F = 3.65; P = 0.033），殘余杯（F = 5.442; P = 0.0002）和相互作用項(xiàng)藥物×殘余杯（F = 4.045; P = 0.0002）。 從藥物均值的95％置信區(qū)間來(lái)看，抗生素利奈唑胺（2.88μm）和達(dá)托霉素（2.82μm）提供的液滴尺寸比萬(wàn)古霉素（3.27μm）小。

杯設(shè)計(jì)D（2.67微米），A（2.40微米）和G（2.63微米）減少液滴大小比其他杯（圖6），雖然置信區(qū)間沒(méi)有明顯區(qū)分他們的影響。 然而，當(dāng)顯示交互式結(jié)果時(shí)，這些效果更清楚（圖7）。 事實(shí)上，杯子設(shè)計(jì)D（1.80μm）和G（1.60μm）在分別與達(dá)托霉素和利奈唑胺組合施用時(shí)在液滴減少中表現(xiàn)。

殘余杯和質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMAD）（F = 6,48）。

殘余杯，質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMAD）和藥物。

在較高負(fù)荷（8mL）下，ANOVA的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異僅在殘余杯（F = 5.290; P = 0.034）中發(fā)現(xiàn)，杯D顯示zui有效（2.30μm;圖8）。

大殘余杯和質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMAD）（F = 2,8）。

嘴部件不影響裝置的性能，既不影響負(fù)載也不影響超聲霧化器。 由于達(dá)托霉素產(chǎn)生較小的液滴尺寸（2.92μm）（圖9），只有抗生素的表現(xiàn)略有不同（F = 7.028; P = 0.049），得到類似于圖10的結(jié)果。

藥物和質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMAD）（F = 2,4）。

藥物和質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑（MMAD）（F = 2,48）。

總而言之，革蘭氏陽(yáng)性抗生素不像其他藥物那樣有效地降低液滴尺寸，即使它們?cè)诤铣煞矫婢哂胁煌男再|(zhì)。然而，當(dāng)藥物與特定杯設(shè)計(jì)組合時(shí)，液滴尺寸顯著降低，下降至1.60和1.80μm，分別代表利奈唑胺和杯G之間，以及達(dá)托霉素和杯D之間的組合顯示出zui明顯的優(yōu)勢(shì)。

當(dāng)考慮更高的負(fù)載水平（8mL）時(shí)， 建議使用D杯型的設(shè)計(jì)用于降低液滴尺寸（2.30μm）。